研究成果
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石田直理雄
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これまでの研究概要
あらゆる生物には生物時計（体内時計）が存在し、睡眠・覚醒・血圧・体温など様々なサーカディアンリズムをコントロールしている。時間生物学とは体内時計機構を遺伝子レベルで解明し社会に応用する学問である。体内時計遺伝子の発見とその分子機構の解明に２０１７年のノーベル生理・医学賞が贈られたのは記憶に新しい。その分子的正体は、我々の研究を含む国内外の研究室の競合的研究の結果、主に4種類の体内時計分子（CLOCK / BMAL / CRY / PER）による転写・翻訳活性化と不活性化の24時間繰り返し機構である事が明らかになってきた。 時計遺伝子とはその機能を消失させた時に行動のレベルで日周リズムをなくす又は変化させるものを言う（表１）。これまで生理的日周リズムを支配している体内時計のリズム形成機構を哺乳類からショウジョウバエまでのモデル動物を用い分子レベルで解明してきた。最近ではバクテリアからヒトまで共通の分子機構も提唱されている １）生物時計と認知症分子機構の研究近年、体内時計と認知症について関連が指摘されている。例として、認知症発症に先んじ睡眠リズムの乱れが報告されている。私達の研究室では、ゴーシェ病やパーキンソン病などの神経変性疾患を患者から取り出してショウジョウバエに導入し、これら疾患を再現した遺伝子改変ショウジョウバエを作製して様々な実験を行い、症状を改善させる化合物や生薬のスクリーニングに成功している。また電磁場等の物理的振動も認知症病態を改善することも見出しており、この分子機構を研究している。 ２）体内時計と電磁波の関係 最近、生物が磁場を検知するという報告が次々と発表され、磁場の受容体となる分子（CRY）も特定されている。我々は、最近ショウジョウバエが磁場でなく電場を受容し、その結果、睡眠改善や寿命延長などの現象が起こる事を見出した（Sci Rep）。また、これらはCryptochrom遺伝子を通じた現象である事も確認した。 ３）体内時計と生殖行動の研究 生物時計により生殖行動が強く影響されるので、ショウジョウバエ時計遺伝子period等の変異体の独自に開発した行動測定装置(AutoCirCas）を開発しリアルタイムで生殖活動リズム測定系の確立に成功した。さらに、同じ地域に生息する近縁種のショウジョウバエのメイティングリズムを調べてみると、まったく逆のパターンを示したことから時計遺伝子によるメイティングリズムの違いが、種の保存にも影響を及ぼしていると考えられた(Proc.Natl.Acad.Sci.,98.9221-9225(2001))。この機構を調べる目的で異種ショウジョウバエの時計遺伝子の遺伝子工学的交換によりメイティングリズムが変化する事も示した。 雄が雌に接近するclose-proximity（CP）リズムの脳内中枢の同定に成功した。（Genes to Cells、2010） キイロショウジョウバエの交尾行動（写真提供： 坂井 貴臣） ４）中枢時計と末梢時計の研究 まず1998年に世界に先駆け、rat Period2(rPER2)遺伝子のクローニングに成功した。さらにrPER2遺伝子の末梢での日周発現が中枢（SCN）により支配されることや中枢と末梢での時計分子機構が異なることを報告した(Journal of Biological Chemistry, 273.27039- 27042(1998))。残念ながらMOUSEのPER1の競合グループに一歩印刷が遅れたが現在でも200回を越える引用をされている。又、その後PER1、PER2、PER3の中でPER2が最も重要な時計因子である事をトランスジェニックマウスを作り明らかにした。 ５）新規時計制御遺伝子のネットワーク研究 末梢時計のリズム形機構が中枢とは異なることを見出し、末梢時計のリズム形成に関る遺伝子群を網羅的に解析する目的で、時計変異マウスを用いて肝臓で振動する遺伝子の網羅的解析を行ない細胞分裂、脂質代謝や蛋白分解に関するものが見出された。(Journal of Biological Chemistry,278.41519-41527(2003))。さらにこれらを副腎皮質ホルモン依存的にリズムを形成するものとそうでないものに分類した。（DNA Res.12(3)191-202(2005)) ６）新規時計遺伝子・睡眠遺伝子とその分子機構 Glycogen Synthase kinase-3が新規時計遺伝子産物としてPER2をリン酸化し、核内以降促進する事で体内時計を調節することを見出した。（J.Biol Chem. 280(33)29397-29402(2005))。哺乳類の負の転写因子E4BP4がPer2の転写を制御する事で時計遺伝子として機能することを見出した。（Nuc.Acids.Res. 35, 648- 655 (2007)） 今後ATP代謝と時計分子機構の研究を展開したい。 ７）生物時計から冬眠（日内休眠）機構への経 PPARαのリガンドは長日下（夏季）において、マウスの日周体内時計を進め、体内季節時計に影響し日内休眠（体温低下と深いノンレム睡眠）をおこす。 この薬剤の受容体PPARαは、治療の難しい冬季うつ病等の創薬のターゲットとなりうる。 さらに生物時計と冬眠（日内休眠）機構に関る分子として肝からFGF21を同定した。 このメカニズムをさらに解明することで、人の冬期うつ病のような治療の難しい病気に対する新しい治療方法を開発できればと夢みている。 ８）生物時計の精神疾患への影響 睡眠異常を示すヒト精神疾患関連遺伝子(Fragile X syndrome)のショウジョウバエホモログが睡眠・覚醒行動リズム異常を示すことを見出した(Current Biology,12.1331-1335(2002))。 体内時計遺伝子のSNP研究から精神疾患への影響が強く示唆されておりその分子機構も研究したい。 下表で示したマウス時計遺伝子（表１・二重線）を１９９８年よりクローニングし、マウスやラットの行動解析や生化学的解析により体内時計機能を明らかにしてきた。 表１ ショウジョウバエと対応するマウスの時計遺伝子
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文献
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MOLECULAR CLOCKS AND LIGHT SIGNALLING 238-249（2003）Willey社(教科書) 「生物時計の分子生物学」 海老原、深田著 分担執筆 スプリンガー社（2003） 「遺伝性精神遅滞症である脆弱X症候群のショウジョウバエ疾患モデル -行動解析と生物リズム異常-」 霜田政美, 西ノ首いづみ, 井上俊介, 塩見春彦, 石田直理雄 細胞工学 21 1068-1069 2002年 「第33回志摩循環器カンファランス テーマ : 生体時計・既日リズムの基礎と臨床 中枢神経による概日リズムの組み立て:視交叉上核の役割を中心に」 石田直理雄 心臓 32(12) 969-978 2000年 「生物時計のはなし」 羊土社 バイオサイエンスシリーズ(教科書)（1999） 「視交叉上核における IP3-receptor type 3 の発現」 浜田俊幸, 仁木朋子, 杉山友康, 御子柴克彦, 石田直理雄 日本時間生物学会会誌: Journal of Chronobiology 4(2) 122-122 1998年10月1日 「生物時計の分子機構」 転写因子の役割 石田直理雄 化学と生物 1998年 36 巻 4 号 220-225 「体内時計機構に対するメラトニンの役割(松果体､網膜を中心に)」 浜田俊幸, 堀川和政, 仁木朋子, 阪本克彦, 大富美智子, 石田直理雄 日本時間生物学会会誌: Journal of Chronobiology 3(2) 107-107 1997年10月1日 [特許] （13件） ・特開2021-130644; 井上栄二, 清水康晴, 須藤慶一, 堀厚, 堀正典, 川崎陽久, 鈴木孝洋, 石田直理雄; 「概日リズム調節剤」 救心製薬株式会社 他 ・特開2016-087021; 石田直理雄, 川崎陽久, 岡野英幸, 根立隆樹; 「低周波電界による動物の寿命延長方法」 独立行政法人産業技術総合研究所 他 ・特開2015-172543; 石田直理雄, 川崎陽久, 鈴木孝洋; 「ゴーシェ病モデルショウジョウバエを用いた神経変性疾患治療薬のスクリーニング方法」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2015-140305; 石田直理雄, 鈴木孝洋, 辻昭久; 「体内時計調節剤」 独立行政法人産業技術総合研究所 他 ・特開2014-057525; 石田直理雄, 鈴木孝洋; 「ゴーシェ病モデルショウジョウバエ」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2009-183197; 石田直理雄, 大西芳秋, 花井修次, 原康洋; 「生物時計を調節するタンパク質及びその遺伝子」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2008-247829; 大石勝隆, 白井秀徳, 工藤崇, 柴田重信, 石田直理雄; 「核内受容体のリガンドを含むリズム障害の治療剤」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2007-007135; 石田直理雄, 宮崎歴, 大石勝隆, 岩永啓志, 矢野雅彦, 門田守人; 「体内時計を利用した輸液管理システム」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2006-087384; 石田直理雄, 宮崎歴; 「短周期型または長周期型の日周期リズムを示す動物」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2004-154025; 霜田政美, 石田直理雄, 塩見春彦; 「ショウジョウバエを用いたヒト脆弱Ｘシンドローム治療薬候補化合物のスクリーニング方法」 独立行政法人農業生物資源研究所 他 ・特開2003-070376; 石田直理雄, 大石勝隆, 森田雄介, 勢井宏義; 「日周期リズムが夜型を示す動物」 独立行政法人産業技術総合研究所 ・特開2001-136967; 「新規生体リズムマーカー遺伝子ｒＰｅｒ３の構造と機能」 独立行政法人産業技術総合研究所他 ・特開平11-169185; 「新規生体リズムマーカー遺伝子の構造と機能」 独立行政法人産業技術総合研究所 |
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